Con Magneto (Ian McKellen) prisionero en una celda especial, pero con el sentimiento anti-mutante aún fuerte, X2 se abre con una infiltración mutante a la Casa Blanca donde se transmite un mensaje claro: "Mutant freedom now." El Profesor Xavier (Patrick Stewart) y el equipo se proponen descubrir el verdadero propósito del ataque y quién está detrás de él. Storm (Halle Berry) y la Dra. Jean Gray (Famke Janssen) descubren la identidad del agresor, un mutante excircense que se dedica a la acrobacia llamado Nightcrawler (Alan Cumming) con la habilidad de teletransportarse. Mientras tanto, Xavier y Cyclops (James Marsden) acuden a visitar a un viejo amigo: Magneto, y descubren un complot tramado por William Stryker (Brian Cox), un hombre con una rencilla personal contra los mutantes y contra el Profesor Xavier, para destruir a todos los mutantes usando los propios poderes de Xavier en su contra. Corresponde a Wolverine (Hugh Jackman), Rogue (Anna Paquin) y el equipo de los X-Men, junto a unos aliados sorprendentes, detener a Stryker antes de que sea demasiado tarde.