Passano tre anni dagli eventi di Uncharted 3: Drake’s Deception; si presume che Nathan Drake abbia abbandonato il mondo della caccia al tesoro. Tuttavia, non ci vuole molto perché l’avventura chiami nuovamente, quando il fratello di Drake, Sam, riemerge chiedendogli aiuto per salvarsi la vita e offrendo un’avventura a cui Drake non può resistere. Alla ricerca del tesoro perduto da lungo tempo del Capitano Henry Avery, Sam e Drake partono per trovare Libertalia, l’utopia dei pirati nascosta tra i boschi del Madagascar. Uncharted 4: A Thief’s End accompagna i giocatori in un viaggio intorno al mondo, tra isole nella giungla, città moderne e picchi innevati, alla ricerca della fortuna di Avery.