Proberen zijn belangrijkste rivaal Vector te overtreffen, smeedt kwaadaardige crimineel Gru een plan om de maan te stelen, bijgestaan door zijn leger minions. Op het punt zijn schurkenplan in werking te zetten, en briesend met zijn arsenaal aan bevriezingsstraal en sci-fi-snufjes, gaat alles volgens plan totdat de komst aan zijn deur van drie kleine weesmeisjes, Margo, Agnes en Edith, op zoek naar een vadersfiguur.