Een briljante wetenschapper, Robert Neville, is mogelijk de laatste menselijke overlevende van een dodelijk door de mens gemaakte virus dat de wereld heeft verwoest. Maar hij is niet alleen in wat er nog van New York City over is. Terwijl Neville wanhopig naar een remedie zoekt en radiosignalen uitzendt om andere overlevenden te vinden, wordt hij voortdurend bedreigd door slachtoffers van de plaag die zijn gemuteerd tot carnivorische roofdieren.