Monsters, Inc. is een fabriek die monsters over de hele wereld stuurt om kinderen wakker te houden die proberen te slapen. Het is niets persoonlijks; in feite worden de geschreeuwen gebruikt om Monstropolis van energie te voorzien waar de monsters wonen. Deze baan is niet gemakkelijk voor de monsters, die geloven dat kinderen toxisch zijn. James P. Sullivan, een grote wollige blauwe monster, is een van het bedrijf’s top-schrikwekkers. Samen met een lastige groene eenogige monster genaamd Mike Wazowski, ontdekken de twee kamergenoten en beste vrienden dat kinderen van tegenwoordig niet zo snel meer bang te krijgen zijn als ze vroeger waren. Op een nacht laat Sulley per ongeluk een jonge meisje genaamd Boo het monsterland binnen. Nu moeten Sulley en Mike hun eigen veiligheid riskeren terwijl ze racen om Boo terug te brengen naar de mensenwereld zonder dat iemand van haar bestaan afweet.