Wanneer California-meisje Susan Murphy onbewust wordt getroffen door een meteoriet vol buitenaards troebel spul op haar huwelijksdag, groeit ze op mysterieuze wijze naar 49 voet 11 inch lang. Het leger, gewaarschuwd voor de dreiging van dit nieuwe monster, schiet in actie en Susan wordt gevangen genomen en naar een covert gouvernement bruk gezet. Daar wordt ze hernoemd tot Ginormica en geplaatst in confinement met een bont gezelschap van andere monsters: de briljante maar met insectenkop Dr. Cockroach, Ph.D.; de macho half-aap, half-vis The Missing Link; de gelatineuze en onvergelijkbare B.O.B.; en de 350-voet dikke rups genaamd Insectosaurus. Hun gevangenschap eindigt echter vroeg wanneer een mysterieuze buitenaardse robot op aarde landt en het land langzaam binnentrekt. In een moment van wanhopigheid wordt door generaal W.R. Monger de President overtuigd om de gemengde groep Monsters in te zetten tegen de Alien Robot en de wereld te redden van een dreigende verwoesting.