Amerikaanse ruimtevaarder Captain Charles "Chuck" Baker landt op Planet 51 en denkt dat hij de eerste is die er voet aan de grond zet. Tot zijn verbazing ontdekt hij dat deze planeet bewoond wordt door kleine groene wezentjes die gelukkig leven in een white picket fence-wereld die doet denken aan een vrolijk innocente jaren vijftig-Amerika, en wiens enige angst is dat het zal worden overspoeld door buitenaardse invaders—zoals Chuck! Met behulp van zijn robot metgezel "Rover" en zijn nieuwe vriend Lem, moet Chuck zijn weg vinden door het verbluffende, maar verwarrende, landschap van Planet 51 om zijn weg terug te vinden naar zijn eigen planeet, Aarde.