Kapitein Malcolm Reynolds, een geharde veteraan (aan de verliezende kant) van een galactische burgeroorlog, die nu barely rondkomt door kleine misdrijven uit te voeren en als huurbakt transporter op zijn schip, Serenity. Hij leidt een kleine, eclectische bemanning die het dichtst bij familie lijkt te staan die hij nog heeft – ruziëgerig, onwillig en onverwoestbaar loyaal. Wanneer Mal twee nieuwe passagiers opneemt – een jonge dokter en zijn instabiele, telepathische zus – krijgt hij veel meer dan hij had gerekend. Het paar is voortvluchtigen van de coalitie die het universum domineert, die geen middel schuwen om het meisje terug te krijgen. De bemanning die ooit gewend was om langs de randen van de melkweg onopgemerkt te blijven, vindt zichzelf gevangen tussen de niet tegen te houden militaire macht van de Universele Alliantie en de verschrikkelijke, kannibalistische woede van de Reavers, barbaren die rondlopen aan de rand van de ruimte. Achtervolgd door heel verschillende vijanden, beginnen ze te ontdekken dat het grootste gevaar voor hen wellicht aan boord van Serenity zelf schuilgaat.