In het nabije toekomst bevinden mensen en mutanten zich in botsing, elk bezorgd over wat de toekomst kan brengen voor hun respectievelijke soort. Een oorlog loert om de hoek; aan de ene kant de minder scrupuleuze mutanten, geleid door de machtige en buitengewoon intelligente Magneto (Ian McKellen), en aan de andere kant de Amerikaanse senator Kelly (Bruce Davison) en de mensen die vrezen voor de mutanten. Daartussen bevindt zich professor Charles Xavier (Patrick Stewart), een mutant met het vermogen om gedachten te lezen, hoofd van de Xavier School for Gifted (read: mutants) Youngsters, en leider van de X-Men, een krachtig conglomeraat van mutanten met unieke en krachtige vaardigheden die strijden voor gerechtigheid en vrede. Wanneer een jong meisje, dat later Rogue (Anna Paquin, The Piano) wordt genoemd, van huis wegloopt na het ontdekken van de dodelijke kracht van haar mutatie, ontmoet ze een mysterieuze figuur diep in het hart van niemandsland genaamd Logan (Hugh Jackman, Australië), zelf ook een mutant met regeneratieve krachten. Het duo wordt onderschept door Magneto's bende, maar ontsnapt wanneer ze worden gered door twee X-Men, Cyclops (James Marsden) en Storm (Halle Berry). Logan en Rogue worden teruggebracht naar het X-Men-hoofdkwartier waar ze worden behandeld door Dr. Jean Grey (Famke Janssen), en mogen blijven. Wanneer Magneto's plannen voor zijn aanval op Logan en Rogue aan het licht komen, moet het team proberen de schurk te voorkomen dat hij een complot uitwerkt dat een oorlog met de mensheid zou kunnen ontketenen — en het leven van een van hun eigen zou kosten.