For å slå rivalen Vector, legger seriemorderen Gru en plan om å stjele månen, støttet av sin hær av minions. På vei til å sette sin ondskapsfulle plan i gang, og med sitt arsenal av fryserør og sci-fi-kitsch som blinker, går alt etter planen helt til tre små foreldreløse jenter, Margo, Agnes og Edith, kommer til døren hans i jakt på en farsfigur.