Født i flammene fra helvete og brakt til jorden som et spedbarn for å begå ondskap, ble Hellboy reddet fra onde krefter av den velvillige Dr. Broom, som oppdro ham til å bli en helt. I Dr. Brooms hemmelige Bureau of Paranormal Research and Defense lager Hellboy en usannsynlig familie bestående av den telepatiske "Mer-Man" Abe Sapien og Liz Sherman, kvinnen han elsker som kan kontrollere ild. Skjult fra selve samfunnet de beskytter, står de som nøkkellinjen i forsvaret mot en ond galning som søker å få Hellboy tilbake til den mørke siden og bruke hans krefter til å ødelegge menneskeheten.