Anklaget for terrorbombingen av Kreml, blir IMF-operatøren Ethan Hunt avvist sammen med resten av byrået når presidenten innleder "Ghost Protocol". Utelatt fra ressurser og backup, må Ethan finne en måte å rense byråets navn og forhindre nok et angrep. For å gjøre saken enda mer komplisert blir Ethan tvunget til å legge ut på denne oppdraget med et team av andre IMF-fluktninger hvis personlige motiver han ikke helt kjenner.