Monsters, Inc. er en fabrikk som sender monstre rundt om i verden for å skremme barn som prøver å få sove. Det er ikke personlig, faktisk brukes skrikene til å drive Monstropolis hvor monstrene lever. Dette arbeidet er ikke lett for monstrene, som tror barn er giftige. James P. Sullivan, en stor ull-blå monster, er en av selskapets beste skremmere. Sammen med et brysomt grønt ett-øye monster ved navn Mike Wazowski, finner de to romkameratene og bestevennene ut at dagens barn ikke er like lett å skremme som før. En natt lar Sulley ved et uhell en ung jente ved navn Boo komme inn i monsterverdenen. Nå må Sulley og Mike sette sin egen sikkerhet på spill når de jager for å få Boo tilbake til menneskeverdenen uten at noen får vite om hennes eksistens.