Da den Californiske jenta Susan Murphy ufrivillig blir slått av en meteor full av romlig skitt på bryllupsdagen, vokser hun mystisk til 49 fot 11 tommer høy. Varslet om trusselen fra dette nye monstrettet, kaster militæret seg rundt og Susan blir fanget og gjemt bort på et hemmelig regjeringsanlegg. Der får hun navnet Ginormica og plasseres i innesperring sammen med en skuffet gruppe andre monstre: den strålende men insektshodede Dr. Cockroach, Ph.D.; den macho halvape, halvfisk The Missing Link; den gelatinøse og udødelige B.O.B.; og den 350-fots buken kalt Insectosaurus. Innesperringen deres blir imidlertid avkortet når en gåtefullt romvesen-robot lander på Jorden og begynner å herje landet. I et øyeblikk av fortvilelse blir Presidenten overbevist av General W.R. Monger om å tilkalle denne broket av Monstre for å bekjempe Alien Robot og redde verden fra forestående ødeleggelse.