Amerikansk astronautkaptein Charles "Chuck" Baker lander på Planet 51 og tror han er den første vesenet som setter fot på den. Til hans overraskelse oppdager han at denne planeten er bebodd av små grønne skapninger som lever lykkelig i en verden med hvit picket-fence, som minner om et muntert uskyldig Amerika på 1950-tallet, og hvis eneste frykt er at den vil bli overbefolket av romvesen-invasorer—som Chuck! Med hjelp av sin robotkamerat "Rover" og sin nye venn Lem, må Chuck navigere seg gjennom det blendende, men forvirrende, landskapet på Planet 51 for å finne veien til sin egen planet, Jorden.