Scooby-Doo: To år etter at et ego-oppgjør førte til at Mystery Inc. måtte stenge, blir Scooby-Doo og hans kløktige kriminalslektninger Fred, Daphne, Shaggy og Velma individuelt kalt til Spooky Island for å etterforske en rekke paranormale hendelser på det ultrakule Spring Break-stedet. Bekymret for at fornøyelsesparken hans virkelig kan være hjemsøkt prøver eieren av Spooky Island, Emile Mondavarious, å gjenforene de beryktede plagesyke-etterforskerne for å løse mysteriet før hans overnaturlige hemmelighet skremmer bort kolleguiden. Kan gjengen overvinne sine personlige uenigheter og glemme alt de tror de vet om falske gjuders og tegnløse skapninger for å knekke saken, redde seg selv og muligens verden. Ruh- roh! Scooby-Doo 2: Monsters Unleashed: Mystery Inc. må redde Coolsville fra et angrep av tidligere umaskerte monstre som blir vekket til live av en ond maskert figur som prøver å "avsløre" gjengen.