I nær fremtid står mennesker og mutanter i konflikt, begge bekymret for hva fremtiden kan bringe for sin respektive art. En krig er i ferd med å brygge; på den ene siden de mindre skikkelige мутантene ledet av den mektige og svært intelligente Magneto (Ian McKellen), og på den andre siden USAs senator Kelly (Bruce Davison) og de menneskene som frykter mutanter. I midten står Professor Charles Xavier (Patrick Stewart), en mutant med evnen til å lese tanker, leder for Xavier School for Gifted (les: mutanter) Youngsters, og leder av X-Men, et mektig konglomerat av mutanter med unike og sterke evner som kjemper for rettferdighet og fred. Når en ung jente, senere kalt Rogue (Anna Paquin, The Piano), rømmer hjemmefra etter å ha oppdaget den dødelige kraften i mutasjonen sin, møter hun en mystisk skikkelse dypt inne i ingenmannslandets hjerte ved navn Logan (Hugh Jackman, Australia), selv en mutant med regenerative krefter. Paret blir overrumplet av Magnetos bøller, men unnslipper når de blir reddet av to X-Men, Cyclops (James Marsden) og Storm (Halle Berry). Logan og Rogue blir returnert til X-Mennenes hovedkvarter hvor de blir behandlet av Dr. Jean Grey (Famke Janssen), og får lov til å bli. Når Magnetos planer for angrepet på Logan og Rogue blir avslørt, må teamet forsøke å forhindre skurken i å legge en plan som kunne starte en krig med menneskeheten — og koste livet til en av sine egne.