Kiedy amerykańska mieszkanka Kalifornii, Susan Murphy, zostaje niechcący uderzona przez meteor, który przynosi kosmiczny syf w dniu jej ślubu, nagle wyrasta do wysokości 49 stóp i 11 cali. Powiadomione o zagrożeniu związanym z tą nową potwornością, wojsko wziąć rusza do działania, a Susan zostaje pojmana i ukryta w tajnym ośrodku rządowym. Tam zostaje przemianowana na Ginormica i uwięziona w towarzystwie szalonej zgrai innych potworów: błyskotliwej, ale z głową w postaci owada Dr. Cockroach, Ph.D.; macho-mierzwiony pól-primat, pól-ryba The Missing Link; galaretowaty i niezniszczalny B.O.B.; oraz 350-stopowy larwowy Insectosaurus. Ich uwięzienie zostaje jednak przerwane, gdy na Ziemi ląduje tajemniczy obcy robot i zaczyna szturmować kraj. W chwili rozpaczy prezydent zostaje przekonany przez generała W.R. Mongera do zwerbowania barwnej ekipy Potworów do walki z Obcym Robotem i ocalenia świata przed nadciągającą zagładą.