Quando a jovem da Califórnia, Susan Murphy, é acidentalmente atingida por um meteorito repleto de sujeira do espaço em seu dia de casamento, ela inexplicavelmente cresce para 49 pés 11 polegadas de altura. Alertada sobre a ameaça desse novo monstro, a military reage e Susan é capturada e escondida em um complexo governamental secreto. Lá, ela recebe o nome Ginormica e é mantida em confinamento com um grupo inusitado de outros monstros: o brilhante, porém de cabeça de inseto, Dr. Cockroach, Ph.D.; o macho half-ape, half-fish The Missing Link; o gelatinoso e inquebrável B.O.B.; e a lagarta de 350 pés chamada Insectosaurus. No entanto, seu confinamento é interrompido quando um misterioso robô alienígena pousa na Terra e começa a invadir o país. Em um momento de desespero, o Presidente é persuadido pelo General W.R. Monger a alistar a equipe desajeitada de Monstros para enfrentar o Robô Alienígena e salvar o mundo da destruição iminente.