Astronauta americano Capitão Charles "Chuck" Baker pousa no Planeta 51 achando que é o primeiro ser a pisar lá. Para surpresa dele, ele constata que este planeta é habitado por pequenos seres verdes que vivem felizes em um mundo cercado por uma cerca branca, reminiscente de uma América inocente e alegre dos anos 1950, e cujo único medo é que ele seja invadido por alienígenas — como Chuck! Com a ajuda de seu companheiro robô "Rover" e de seu novo amigo Lem, Chuck precisa percorrer a paisagem deslumbrante, porém desorientadora, do Planeta 51 para encontrar o caminho de volta ao seu próprio planeta, a Terra.