Capitão Malcolm Reynolds, um veterano endurecido (do lado perdedor) de uma guerra civil galáctica, que agora mal consegue sobreviver realizando pequenos crimes e transporte por recompensa a bordo de sua nave, Serenity. Ele comanda uma pequena tripulação eclética que é o mais próximo que ele tem de família — discutidores, insubordinados e infalivelmente leais. Quando Mal aceita dois novos passageiros — um jovem médico e sua irmã instável, telepata — ele recebe muito mais do que esperava. O casal é fugitivo da coalizão que domina o universo, que não poupará esforços para recuperar a garota. A tripulação que já estava acostumada a rondar as periferias da galáxia sem serem notados se vêem presos entre a implacável força militar da Universal Alliance e a fúria horrível, canibalística dos Reavers, selvagens que perambulam na própria borda do espaço. Perseguida por inimigos drasticamente diferentes, eles começam a descobrir que o maior perigo para eles pode estar a bordo da Serenity.