Num futuro próximo, humanos e mutantes encontram-se em conflito, cada um preocupado com o que o futuro reserva para suas respectivas espécies. Uma guerra está prestes a estourar: de um lado, os mutantes pouco ortodoxos, liderados pelo poderoso e extremamente inteligente Magneto (Ian McKellen), e do outro, o senador dos EUA Kelly (Bruce Davison) e os humanos que temem os mutantes. No meio está o Professor Charles Xavier (Patrick Stewart), um mutante capaz de ler mentes, chefe da Xavier School for Gifted (read: mutants) Youngsters, e líder dos X-Men, um poderoso conglomerado de mutantes com habilidades únicas e poderosas que lutam pela justiça e pela paz. Quando uma jovem garota, mais tarde apelidada Rogue (Anna Paquin, The Piano), foge de casa após descobrir o poder mortal de sua mutação, ela encontra uma figura misteriosa no coração da zona desmilitarizada chamada Logan (Hugh Jackman, Australia), ele próprio um mutante com poderes regenerativos. A dupla é emboscada pela gangue de Magneto, mas foge quando são resgatados por dois X-Men, Cyclops (James Marsden) e Storm (Halle Berry). Logan e Rogue são levados de volta ao Quartel-General dos X-Men, onde são tratados pela Dra. Jean Grey (Famke Janssen) e autorizados a permanecer. Quando os planos de Magneto para seu ataque a Logan e Rogue vêm à tona, a equipe deve tentar impedir que o vilão costumes um esquema que poderia iniciar uma guerra com a humanidade — e custar a vida de um de seus próprios.