Com Magneto (Ian McKellen) preso em uma cela especial, mas o sentimento anti-mutante ainda forte, X2 começa com uma infiltração de mutantes na Casa Branca, onde uma mensagem clara é entregue — "Mutant freedom now." Professor Xavier (Patrick Stewart) e a equipe partem para descobrir o verdadeiro propósito do ataque — e quem está por trás dele. Storm (Halle Berry) e Dr. Jean Gray (Famke Janssen) descobrem a identidade do agressor, um mutante ex-artista de circo chamado Nightcrawler (Alan Cumming) com a habilidade de se teletransportar. Enquanto isso, Xavier e Cyclops (James Marsden) visitam um velho amigo — Magneto — e descobrem um complô tramado por William Stryker (Brian Cox), um homem com uma rixa pessoal contra mutantes e o Professor Xavier, para destruir todos os mutantes usando os poderes de Xavier contra eles. Resta a Wolverine (Hugh Jackman), Rogue (Anna Paquin) e a equipe dos X-Men — ao lado de alguns aliados surpreendentes — impedir Stryker antes que seja tarde demais.