Órfão desde a infância, Peter Parker vive no Queens, Nova York, com sua amada tia May e seu tio Ben. Peter leva a vida de um estudante comum, trabalhando como fotógrafo no jornal da escola, suspirando pela bela Mary Jane Watson e passando tempo com o amigo Harry Osborn. Em uma excursão escolar, na qual Peter e seus colegas de classe recebem uma demonstração científica sobre aracnídeos, Peter é mordido por uma aranha geneticamente modificada. Logo depois, ele descobre que possui poderes incomuns: é dotado da força e agilidade de uma aranha, além de um aguçado “sentido-aranha” parecido com ESP. Peter usa seus poderes pela primeira vez para ganhar dinheiro, mas diante de uma tragédia que chega bem perto quando seu tio Ben é morto, ele jura dedicar sua vida a combater o crime, levando a sério as palavras de seu amado tio Ben: “Com grandes poderes vêm grandes responsabilidades.” Enquanto isso, o magnata megalomaníaco Norman Osborn, pai de Harry, está passando por algumas mudanças. Uma fórmula experimental deu errado, aumentando sua inteligência e força, mas também o levando à insanidade. Ele agora é o Green Goblin, o arqui-inimigo do Homem-Aranha, que colocará à prova máxima o juramento de jovem Peter Parker de lutar contra o crime e ajudar pessoas inocentes.