A medida que la lucha entre el hombre y el mutante continúa, se descubre una "cura" para la mutación, que permite a quienes poseen habilidades sobrehumanas deshacerse de su carga y integrarse por completo en la sociedad. La comunidad mutante se ve rápidamente dividida sobre el tema, con quienes eligen conservar sus habilidades —cualidades que creen definen su propia esencia— por un lado, y aquellos, como Rogue, miembro del equipo X-Men (Anna Paquin, Almost Famous), que anhelan deshacerse de un poder que les impide disfrutar de una vida normal por el otro. Acechando en las sombras hay un grupo de mutantes que ve la introducción de la cura como una prueba más de que el hombre y el mutante no pueden coexistir, a pesar de un Presidente pro-mutante y de un mutante en el gabinete del Presidente, Beast (Kelsey Grammer). Liderados por Magneto (Ian McKellen), estos mutantes se preparan para la confrontación final entre las especies —y se les une un sorprendente personaje del pasado. Mientras tanto, Cíclope (James Marsden) llora una pérdida personal y busca respuestas, mientras Wolverine (Hugh Jackman), Tormenta (Halle Berry) y el Profesor X (Patrick Stewart) deben enfrentar la creciente amenaza a la paz y lidiar con la transformación de uno de los suyos en un ser todopoderoso llamado "Phoenix".