Trois ans après les événements d'Uncharted 3: Drake’s Deception, Nathan Drake aurait quitté le monde de la chasse à la fortune. Cependant, il ne faut pas longtemps pour que l’aventure le retrouve lorsque le frère de Drake, Sam, refait surface à la recherche de son aide pour sauver sa propre vie et lui offrant une aventure irrésistible. En quête du trésor longtemps perdu du capitaine Henry Avery, Sam et Drake partent à la recherche de Libertalia, l’utopie des pirates nichée au cœur des forêts de Madagascar. Uncharted 4: A Thief’s End emmène les joueurs dans un voyage autour du globe, à travers des îles sauvages, des villes urbaines et des pics enneigés à la recherche de la fortune d’Avery.