Három évvel az Uncharted 3: Drake’s Deception eseményei után Nathan Drake feltehetően maga mögött hagyta a kincsvadászat világát. Ám nem telik sok idő, hogy a kaland visszacsábítsa, amikor Drake testvére, Sam felbukkan, hogy segítséget kérjen az életének megmentéséhez, és felkínáljon egy olyan kalandot, amit Drake nem utasíthat vissza. Hank Farag Henry Avery hosszú ideje elveszett kincse után kutatva Sam és Drake útnak indul Libertaliát keresni, a kalózok utópiáját, amely a Madagaszkár sötét erdeiben rejtőzik. Uncharted 4: A Thief’s End játékosokat egy földkörüli utazásra viszi, dzsungel-­szigetek, városi nagyvárosok és hófödte csúcsok révén Avery örökségének nyomában.