Op vakantie in Los Angeles ontdekken Walter, ’s werelds grootste Muppet-fan, en zijn vrienden Gary en Mary uit Smalltown, USA, het kwaadaardige plan van olieboer Tex Richman om het Muppet Theater af te breken en te boren naar de olie die onlangs is ontdekt onder de voormalige trommelvelden van de Muppets. Om The Greatest Muppet Telethon Ever op te voeren en de 10 miljoen dollar op te halen die nodig is om het theater te redden, helpen Walter, Mary en Gary Kermit om de Muppets weer bijeen te brengen, die allemaal hun eigen weg zijn gegaan: Fozzie treedt nu op met een Reno-casino tribute-band genaamd de Moopets, Miss Piggy is een plus-size mode-redactrice bij Vogue Paris, Animal zit in een kliniek in Santa Barbara voor boosheidstraining, en Gonzo is een machtige loodgietersmagnate.