Naarmate de strijd tussen mens en mutant voortduurt, wordt een “genezing” voor mutatie ontdekt, waardoor degenen met bovennatuurlijke vermogens zich kunnen ontdoen van hun last en volledig kunnen integreren in de samenleving. De mutantengemeenschap blijkt al snel verdeeld over het vraagstuk: aan de ene kant degenen die ervoor kiezen hun vaardigheden te behouden — eigenschappen die zij beschouwen als de essentie van hun wezen — en aan de andere kant degenen die, zoals X-Men-lid Rogue (Anna Paquin, Almost Famous), verlangen om een macht kwijt te raken die hen weerhoudt van een normaal leven. In de schaduw groepeert zich een groep mutanten die de invoering van de genezing zien als extra bewijs dat mens en mutant niet naast elkaar kunnen bestaan, ondanks een pro-mutant president en een mutant in de presidentiële ministerraad, Beast (Kelsey Grammer). Onder leiding van Magneto (Ian McKellen) bereiden deze mutanten zich voor op het eindconfrontatie tussen de soorten — en ze krijgen bijval van een verraste figuur uit het verleden. Ondertussen rouwt Cyclops (James Marsden) om een persoonlijk verlies en zoekt hij naar antwoorden, terwijl Wolverine (Hugh Jackman), Storm (Halle Berry) en Professor X (Patrick Stewart) de groeiende dreiging voor de vrede onder ogen moeten zien en de transformatie van een van huns eigen in een almachtig wezen genaamd “Phoenix” moeten verwerken.