Etter at en gammel stilleti mellom menneskeheten og den usynlige sfæren av det fantastiske blir brutt, står helvete på jorden klart til å bryte løs. En grusom leder som tramper over verden over og under jord defierer sin blodslinje og vekker en ustoppelig hær av skapninger. Nå er det planetens hardeste, mest robuste superhelt som må kjempe mot den nådeløse diktatoren og hans marauder. Han kan være rød. Han kan være hornformet. Han kan være misforstått. Men når du trenger jobben gjort riktig, er det på tide å tilkalle Hellboy. Sammen med sitt voksende team i Byrået for paranormale forskning og utvikling — pyrokinetisk kjæreste Liz, vannlevende empath Abe og protoplasmatisk mystiker Johann — BPRD vil reise mellom overflatestrata og den usette magiske, hvor skapninger av fantasy blir legemliggjort. Og Hellboy, en skapning av to verdener som verken er akseptert av eller av, må velge mellom livet han kjenner og en ukjent skjebne som lokker ham.