Tonårsfortapte Peter Parker bruker dagene på å prøve å løse mysteriet om sin egen fortid og vinne hjertet til sin videregående skole-crush, Gwen Stacy. Peter oppdager en mystisk koffert som tilhørte faren, som forlot ham da han var barn, noe som fører ham til farens tidligere partner, Dr. Curtis Connors. Oppdagelsen av farens hemmelighet vil til slutt forme skjebnen hans til å bli "Spider-Man" og bringe ham ansikt til ansikt med Connors, som blir den hensynsløse og hevngjerrige Øgler (Lizard).