På ferie i Los Angeles oppdager Walter, verdens største Muppet-fan, og vennene hans Gary og Mary fra Smalltown, USA, den onde planen til oljemannen Tex Richman om å rive Muppet Theater og bore etter oljen som nylig ble oppdaget under Muppets' tidligere turomarker. For å sette opp The Greatest Muppet Telethon Ever og samle inn de 10 millioner dollar som trengs for å redde teatret, hjelper Walter, Mary og Gary Kermit med å gjenforene Muppets som alle har gått hver til sitt: Fozzie opptrer nå med et Reno-casino-tribute-band kalt the Moopets, Miss Piggy er en plus-size motejournalist i Vogue Paris, Animal er i en klinikk i Santa Barbara for sinnehåndtering, og Gonzo er en høyt profilert rørlegger-magnat.