Når kampen mellom menneskeheten og mutanten fortsetter, blir en "kur" for mutasjon oppdaget, som gjør det mulig for de med overmenneskelige evner å befri seg selv for sin byrde og fullt ut integrere seg i samfunnet. Mutant-samfunnet finner raskt ut at det er delt i to på saken, med de som velger å beholde sine evner -- egenskaper de tror definerer selve essensen -- på den ene siden, og de som, som X-Men-medlem Rogue (Anna Paquin, Almost Famous), lengter etter å bli kvitt en kraft som hindrer dem i å leve et normalt liv på den andre. Skjult i skyggen er en gruppe mutanter som ser innføringen av kuren som enda et bevis på at menneske og mutant ikke kan sameksistere, til tross for en pro-mutant president og en mutant i presidentens kabinett, Beast (Kelsey Grammer). Ledet av Magneto (Ian McKellen), forbereder disse mutantene seg på den endelige konfrontasjonen mellom arten -- og de får selskap av en overraskende karakter fra fortiden. I mellomtiden sørger Cyclops (James Marsden) over et personlig tap og søker svar mens Wolverine (Hugh Jackman), Storm (Halle Berry) og Professor Xavier (Patrick Stewart) må møte den voksende trusselen mot freden og håndtere transformasjonen av en av sine egne til en allmektig skapning kalt "Phoenix."