W miarę jak walka między człowiekiem a mutatem trwa, odkryto „lek” na mutację, który pozwala tym o nadludzkich zdolnościach uwolnić się od ciężaru i całkowicie zintegrować ze społeczeństwem. Społeczność mutantów szybko znajduje się podzielona w tej kwestii, po jednej stronie ci, którzy decydują się zachować swoje zdolności — cechy, które według nich definiują ich istotę — a po drugiej ci, jak członek drużyny X-Men, Rogue (Anna Paquin, Almost Famous), którzy pragną uwolnić się od mocy, która uniemożliwia normalne życie. W cieniu czai się grupa mutantów, która widzi wprowadzenie lekarstwa jako kolejny dowód na to, że człowiek i mutant nie mogą współistnieć, pomimo promutantowego prezydenta i mutanta w gabinecie prezydenta, Beast (Kelsey Grammer). Na czele Magneto (Ian McKellen) ci mutanci szykują się do ostatecznej konfrontacji między gatunkami — dołączają do nich zaskakująca postać z przeszłości. Tymczasem Cyclops (James Marsden) żałuje osobistej straty i poszukuje odpowiedzi, podczas gdy Wolverine (Hugh Jackman), Storm (Halle Berry) i Profesor Xavier (Patrick Stewart) muszą stawić czoła rosnącemu zagrożeniu dla pokoju i zmierzyć się z przemianą jednego z nich w wszechpotężne bycie zwane „Phoenix”.