Em férias em Los Angeles, Walter, o maior fã de Muppet do mundo, e seus amigos Gary e Mary, de Smalltown, EUA, descobrem o plano nefasto do oilman Tex Richman de demolir o Muppet Theater e perfurar o petróleo recém-descoberto sob os antigos territórios dos Muppets. Para encenar a The Greatest Muppet Telethon Ever e arrecadar os 10 milhões de dólares necessários para salvar o teatro, Walter, Mary e Gary ajudam Kermit a reunir novamente os Muppets, que seguiram caminhos diferentes: Fozzie agora se apresenta com uma banda tributo de cassinos de Reno chamada the Moopets, Miss Piggy é uma editora de moda plus-size na Vogue Paris, Animal está em uma clínica em Santa Barbara para controle da raiva, e Gonzo é um magnata da encanamento de alto poder.