Enquanto a luta entre o homem e o mutante continua, é descoberta uma “cura” para a mutação, permitindo que aqueles com habilidades sobre-humanas se libertem de seu fardo e se integrem plenamente à sociedade. A comunidade mutante rapidamente se vê dividida sobre a questão, com aqueles que escolhem manter suas habilidades — qualidades que eles acreditam definir sua própria essência — de um lado, e aqueles, como Rogue, membro da equipe X-Men (Anna Paquin, Almost Famous), que desejam livrar-se de um poder que os impede de desfrutar de uma vida normal, do outro. Espreitando nas sombras está um grupo de mutantes que vê a introdução da cura como mais uma prova de que homem e mutante não podem coexistir, apesar de um Presidente pró-mutante e de um mutante no gabinete do Presidente, Beast (Kelsey Grammer). Liderados por Magneto (Ian McKellen), esses mutantes preparam-se para o confronto final entre as espécies — e são unidos por um personagem surpreendente do passado. Enquanto isso, Cyclops (James Marsden) lamenta uma perda pessoal e busca respostas, enquanto Wolverine (Hugh Jackman), Storm (Halle Berry) e Professor Xavier (Patrick Stewart) devem confrontar a ameaça crescente à paz e lidar com a transformação de um de seus próprios em um ser onipotente chamado “Phoenix”.