Zes jaar na de gebeurtenissen van Uncharted 3: Drake’s Deception heeft Nathan Drake hoogstwaarschijnlijk de wereld van het schattenjagen achter zich gelaten. Maar het duurt niet lang voordat avontuur weer opduikt wanneer Drake’s broer, Sam, weer opduikt en zijn hulp vraagt om zijn eigen leven te redden en een avontuur aanbiedt waar Drake niet om kan weerstaan. Op jacht naar Captain Henry Avery’s lang-verloren schat vertrekken Sam en Drake op zoek naar Libertalia, de piratenutopie diep in de bossen van Madagascar. Uncharted 4: A Thief’s End neemt spelers mee op een wereldreis, langs jungle-eilanden, stedelijke steden en met sneeuw bedekte toppen op zoek naar Avery’s fortuin.