Set trzy lata po wydarzeniach Uncharted 3: Drake’s Deception, Nathan Drake prawdopodobnie porzucił świat polowań na skarby. Jednak adventure nie zabiera długo, kiedy brat Drake’a, Sam, ponownie się pojawia, prosząc go o pomoc w ocaleniu własnego życia i oferując przygodę, której Drake nie może odrzucić. W poszukiwaniu dawno zaginionego skarbu kapitana Henry’ego Avery’ego, Sam i Drake wyruszają, aby odnaleźć Libertalia, piracką utopię głęboko w lasach Madagaskaru. Uncharted 4: A Thief’s End zabiera graczy w podróż po całym świecie, przez dżunglowe wyspy, miejskie metropolie i szczyty pokryte śniegiem, w poszukiwaniu fortuny Avery’ego.