Sete anos após os eventos de Uncharted 3: Drake’s Deception, Nathan Drake presumivelmente deixou para trás o mundo da caça à fortuna. No entanto, não demora muito para a aventura chamar quando o irmão de Drake, Sam, reaparece buscando sua ajuda para salvar a própria vida e oferecendo uma aventura que Drake não pode resistir. Em busca do tesouro há muito perdido do Capitão Henry Avery, Sam e Drake partem para encontrar Libertalia, a utopia pirata nas profundezas das florestas de Madagascar. Uncharted 4: A Thief’s End leva os jogadores a uma jornada ao redor do globo, por ilhas da selva, cidades urbanas e picos cobertos de neve na busca pela fortuna de Avery.