Trei ani după evenimentele din Uncharted 3: Drake’s Deception, Nathan Drake a părăsit probabil lumea vânătorii de comori. Cu toate acestea, aventura nu întârzie să apară atunci când fratele lui Drake, Sam, reapare, cerând ajutorul lui pentru a-și salva propria viață și oferind o aventură de care Drake nu se poate abține. În căutarea comorii mult dispărute a Căpitanului Henry Avery, Sam și Drake pornesc în cautarea Libertalia, utopia piratului ascunsă în adâncurile pădurilor din Madagascar. Uncharted 4: A Thief’s End îi poartă pe jucători într-o călătorie în jurul lumii, prin arhipelaguri jungle, orașe urbane și vârfuri acoperite de zăpadă, în căutarea averii lui Avery.