Tre år etter hendelsene i Uncharted 3: Drake’s Deception har Nathan Drake antagelig forlatt verdenen av skattejakting. Men det tar ikke lang tid før eventyr kaller når Drakes bror, Sam, dukker opp og ber om hjelp for å redde sitt eget liv og tilbyr et eventyr Drake ikke kan motstå. På jakt etter kaptein Henry Averys lenge glemte skatt legger Sam og Drake ut på reisen for å finne Libertalia, piratenes utopi dypt inne i regnskogene i Madagaskar. Uncharted 4: A Thief’s End tar spillere med på en reise rundt om i verden, gjennom jungeløy, urbane byer og snødekte topper på søken etter Averys formue.